Set in the late 18th century to the late 1980s, the story follows the 200-year-long life of the vampire Lestat de Lioncourt, and his rise from humble beginnings as an impoverished aristocrat in the countryside of France to the city of Paris to become a vain and arrogant vampire. After escaping his family and running off to Paris with his friend and confidante Nicolas (nicknamed Nicki by Lestat), Lestat is bitten by the rogue elder vampire Magnus, who orphans him on the night he is made. One day his dying mother, Gabrielle, arrives to say goodbye to him. In order to save her, Lestat bites her, transforming her into his first companion. Lestat abandons Nicki for fear of causing him harm and shuns contact with his loved ones. He later turns Niki into a vampire and they begin to grow apart because of Niki's sullenness.
Italiano
La storia si apre nel 1984 con l’abbagliante Lestat de Lioncourt, debole e prossimo alla morte, svegliatosi dopo anni di sonno simile ad un coma. Come si acclima ai tempi moderni, egli legge il racconto dettato dal suo amico Louis de Pointe du Lac all’intervistatore David, Intervista col Vampiro. In parte perché infuriato dalla sua descrizione nel libro di Louis, Lestat decide di fare un suo proprio e chiaro racconto.
Lestat spiega così che, da giovane uomo di vent’anni, egli era un ragazzo ribelle e frustrato, il più piccolo figlio del marchese d’Alvernia, e l’unico a provvedere la carne per la sua famiglia.
Quando si disperò per la consapevolezza della frivolezza della sua vita quasi uscì di senno. Sua madre, Gabrielle de Lioncourt, spronò quindi lui e il suo amico, Nicolas de Lenfent, ad andare a Parigi alla ricerca di una nuova vita. Lestat e Nicolas (Nicki) presto trovano lavoro in un teatro dove il primo diviene attore e l’altro un violinista.
Dopo pochi mesi, Lestat viene rapito da Magnus, un anziano vampiro che è alla ricerca di un erede, e forzatamente fa di Lestat un vampiro nella sua torre. Magnus lascia Lestat come un orfano principiante ed erede di una fortuna, mentre il vecchio vampiro si distrugge gettandosi in un enorme falò nella stessa notte in cui Lestat diviene un vampiro. Per i diversi mesi successivi, Lestat nasconde la sua natura vampirica sotto la parvenza di un ricco gentiluomo nelle corti e nei palazzi di Parigi, mentre, da solo, va alla ricerca delle basi del vampirismo.
Quando Gabrielle (morente per tubercolosi), arriva a Parigi per scoprire cosa è capitato al figlio, Lestat le dà il "Dono Tenebroso" per salvarle la vita. Questa e altre varie blasfemie lo conducono al confronto con Armand e la congrega di vampiri di Parigi di cui è il capo.
Lestat disprezza l’assurdità delle forzate idee e dei rituali religiosi della congrega e li sbalordisce con la sensibilità delle sue nuove idee. Queste azioni lasciano la congrega parigina in scompiglio e Armand disilluso. In seguito alla disgregazione della congrega, Nicolas, che era stato catturato della stessa e divenuto ormai folle, viene fatto vampiro da Lestat. Armand cerca di distruggere completamente la sua congrega oramai allo sbaraglio. I quattro vampiri (Eleni, Laurent, Félix e Eugénie) che sono scappati e sopravvissuti alla follia omicida di Armand vanno da Lestat per chiedere come possano loro vivere al di fuori e come camuffarsi da mortali, cose che non avevano mai fatto prima nelle loro vampiriche vite. Lestat li consiglia di camuffarsi da mimi e dona loro il teatro che aveva comprato, che divenne così il "Théatre des Vampires". Nicolas entra a far parte del teatro e contribuisce molto al suo successo.
Armand, una volta uccisi quasi tutti i membri della sua congrega, raggiunge Lestat. È perso senza le sue frenetiche credenze e propone perciò a Lestat di seguirlo insieme a Gabrielle nei loro viaggi. Ma Lestat rifiuta. Dopo aver conosciuto la storia di Armand, Lestat lascia Parigi alla ricerca di Marius, il creatore di Armand. Nel contempo, Armand prende parte al Teatro dei Vampiri.
Lestat, ancora disperato per la sua esistenza, viene lasciato da Gabrielle che va a esplorare il mondo, mentre Nicolas si brucia, distruggendosi, sul palcoscenico del teatro, non volendo più continuare a vivere così. Lestat decide quindi di andare sotto terra nella sua miseria.
Ma Marius lo salva e lo porta nella sua abitazione su un’isola nel Mar Egeo. È qui che Marius racconta a Lestat la storia della sua vita, e facendolo da una breve e vaga spiegazione sull’origine dei vampiri. Offre poi a Lestat l’opportunità di bere da Akasha, la Madre di tutti i vampiri, di cui lui è custode e che, dopo i millenni di vita che ha vissuto è divenuta ormai simile a una statua di marmo, ma pur sempre viva. Lestat accetta e beve da lei. Inoltre egli tenta e riesce a svegliare Akasha dal suo sonno immortale (suonandole il violino) e beve da lei mentre lei beve da lui. Quando Enkil, sposo di Akasha, anch’esso in stato dormiente, se ne accorge, tenta di uccidere Lestat. Alla fine Marius riesce a salvare Lestat da Enkil ma è costretto a cacciar via Lestat per reprimere la collera del re.
Dalla Grecia, Lestat raggiunge New Orleans, e dopo gli eventi di Intervista col Vampiro, torna sotto terra nel 1929. Nel 1984 Lestat riemerge per divenire una rock star con una band mortale formata da Alex, Larry e Tough Cookie. Cogli occhi del mondo su di lui, Lestat tenta d'iniziare una guerra tra l’umanità e i vampiri, nonché tra lui e tutti gli altri vampiri. Prima della notte del concerto tanto dichiarato, Lestat si ritrova con Louis. Il libro termina con un po’ di suspense dopo il debutto di Lestat al concerto di San Francisco e porta direttamente al terzo volume, La regina dei dannati.